一?雙特異性抗體
雙特異性抗體（Bispecific antibodies，簡稱BsAbs）能夠同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞或腫瘤微環(huán)境（TME）上的兩個(gè)表位，通過產(chǎn)生協(xié)同作用來提升治療效果，是下一代治療性抗體的典型代表?
目前，人們正在研究越來越多的針對癌癥治療的不同類型的bsAbs?這些類型包括雙靶向抑制劑，其作用于不同水平的腫瘤增殖?血管形成和轉(zhuǎn)移；以及雙特異性抗體偶聯(lián)藥物?T細(xì)胞結(jié)合器?雙特異性自然殺傷細(xì)胞接合器（NKCE）和先天免疫細(xì)胞接合器?其他類型還包括雙特異性免疫檢查點(diǎn)抑制劑（CPI）?共刺激bsAbs和融合蛋白?具有聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制和共刺激特征的bsAbs?在腫瘤微環(huán)境（TME）中特異性激活的bsAb，以及將過繼T細(xì)胞治療和治療性抗體相結(jié)合的新方法（如圖所示）?
二?雙特異性抗體的研究現(xiàn)狀
目前，有300多項(xiàng)臨床試驗(yàn)涉及200多種不同的雙特異性抗體分子，其中約75%用于治療實(shí)體瘤，25%用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤?有10種bsAb藥物已被批準(zhǔn)用于癌癥治療，其中9種在美國和/或歐洲獲得批準(zhǔn)，cadonilimab在中國獲得批準(zhǔn)?到目前為止，臨床中開發(fā)的很大一部分bsAbs已經(jīng)處于后期階段（II期和III期）?另外，可以發(fā)現(xiàn)，治療實(shí)體瘤的bsAbs主要由免疫調(diào)節(jié)劑主導(dǎo)，包括雙CPI（約45%）和TCE（約33%），其次是靶向雙途徑?ICEs和ADC的bsAb（如圖所示）?
三?雙特異性抗體的作用靶點(diǎn)組合
四?未來發(fā)展趨勢
bsAbs領(lǐng)域最近取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，然而，由于癌癥的異質(zhì)性和適應(yīng)性，這些方法不太可能成為通用的癌癥免疫療法?相反，未來的研究將側(cè)重于定制化的抗體療法，并通過與其他方法組合來提高療效和安全性?預(yù)計(jì)具有多種特異性的抗體療法將在四個(gè)領(lǐng)域增長：針對特定腫瘤相關(guān)RTK的bsAbs?高選擇性的bsADCs?雙特異性PROTAC以及多特異性抗體在癌癥免疫治療中的應(yīng)用?特別強(qiáng)調(diào)了與T細(xì)胞療法（如TCEs或CAR-T細(xì)胞）的結(jié)合，強(qiáng)調(diào)了鑒定高度腫瘤選擇性抗原的重要性，以及提供雙檢查點(diǎn)抑制和/或互補(bǔ)共刺激信號(hào)以維持T細(xì)胞反應(yīng)?此外，還提到了促進(jìn)繼發(fā)性免疫反應(yīng)的重要性，以及通過改進(jìn)的診斷方法和新的開發(fā)范式將bsAbs和多特異性抗體療法應(yīng)用于早期患者，以實(shí)現(xiàn)治愈癌癥的目標(biāo)?
